От кефира до биореактора: как человек «приручил» бактерии и куда двигаются биотехнологии сегодня?
Директор НИЦ «Курчатовский институт» Юлия Дьякова. Фото: из личного архива
О биотехнологиях говорят как о новом этапе промышленной революции. Эту тему возглавляет Курчатовский центр — и тому, как выяснилось, есть исторические причины. Есть в этой теме и острые вопросы — не только технологические. С директором Курчатовского института Юлией Дьяковой беседовал главный редактор Бизнес ФМ Илья Копелевич.
Биотехнологии я в школе не проходил, и для современной школы или университетов, мне кажется, это тоже достаточно незнакомо. Между тем сейчас повсюду говорят, что это, возможно, новая страница промышленной революции, когда важнейшим элементом станет биореактор, в котором будут производиться некие субстанции, которые сами будут совершать необходимые вещи — гораздо более интересные, чем то, что до сих пор делают с помощью химической промышленности или на станках. Я понимаю, что очень трудно кратко объяснить, почему биотехнологии — это большой простор, но я вас попрошу для начала это как-то сделать.
Юлия Дьякова: Если говорить о самом принципе биотехнологического производства с помощью бактерий, микроорганизмов, то в этом нет ничего нового. Более того, в школе, может, и не объясняли, но это было очень распространено: помните, у всех стояли чайные грибы в банках? Это самый яркий пример: этот гриб представлял собой микроорганизмы. Грибы — тоже микроорганизмы. Дрожжи — это тоже грибы, относятся к микроорганизмам. И к нему добавляли сахар, он перерабатывал его в какой-то полезный напиток. Если еще раньше смотреть, то это вино, пиво, дрожжи пекарные, производство хлеба…
Понятно, что творог, сыр, сметана — это тоже биотехнологии. Но они эмпирическим путем были достигнуты человечеством очень давно. А новые современные биотехнологии — приведите какой-то пример, может быть, не такой простой, как дрожжи. Медицина, сельское хозяйство — понятно. А есть какой-нибудь пример, как работают биотехнологии именно в промышленности?
Юлия Дьякова: Вернемся к концу жизни Советского Союза, когда была борьба с алкоголизмом, и многие стали биотехнологами, когда из сахара с помощью дрожжей — тоже микроорганизмов — получали спирт. На самом деле, это важный процесс, потому что спирт является базовым исходным сырьем для создания других продуктов.
Что такое промышленность? Микроорганизм, как мини-завод, перерабатывает сырье — мусор, биологические отходы — в некий химический продукт, который потом уже идет в промышленность и может быть использован для создания самого широкого спектра продуктов: биологического топлива, лекарств, вакцин, исходных компонентов для полимеров, для материалов, для 3D-печати — хоть скелет печатайте.
Я читал про бактерии, которые могут трещины в бетоне заделывать.
Юлия Дьякова: Да, бактерии — совершенно уникальные существа. Могут бетон съесть, могут трещину заклеить, могут металлоконструкцию переработать. А могут нарабатывать, накапливать в себе какие-то драгматериалы. Когда идет химический сброс с заводов, они могут не просто эту воду переработать, очистив, так еще и полезные вещи оттуда вынести: либо ту же биомассу, либо драгметаллы накопить.
А почему ядерный Курчатовский институт стал центром развития биотехнологий?
Юлия Дьякова: Помните, в 1948 году, помните, был «поход на генетику»? Генетику, которая является основой биотехнологий, объявили продажной девкой империализма и решили всех генетиков разогнать. Генетики укрылись тогда в Курчатовском институте, благодаря уже весу и воле Анатолия Петровича Александрова, Игоря Васильевича Курчатова. 1948 год — уже было близко создание атомной бомбы.
Уже было понятно, что мы выходим в атомном проекте вперед. И здесь, на базе изгнанных генетиков, был создан радиобиологический отдел и первая важная технология облучения бактерий радиацией — ненаправленный мутагенез. При облучении менялась генетика, и из группы облученных бактерий, микроорганизмов можно было выбрать те, которые обладают лучшими свойствами.
При этом до 1960-х годов была создана мощнейшая научная база, и в 1966 году в Советском Союзе было создано Главное управление микробиологической промышленности — Главмикробиопром. Это была мощнейшая биотехнологическая промышленность в мире, наравне с Соединенными Штатами.
На тот момент.
Юлия Дьякова: До 1990-х годов у нас было создано крупнотоннажное производство кристаллического лизина, первый в мире завод кормовых дрожжей. Надо было поднимать сельское хозяйство, промышленность, а залог эффективного сельского хозяйства — в продуктах биосинтеза, в этой еде, которая идет дальше по цепочке.
Уже применялся замкнутый цикл, когда остатки растительного сельхозпроизводства перерабатывали с помощью биотехнологий. В грубом понимании, по шесть соток у всех было, и у всех была компостная куча.
Это тоже биореактор.
Юлия Дьякова: Да, причем у всех же были разные способы: кто-то приносил что-то с работы из лаборатории и туда подсыпал, закрывали пленкой, поливали водой, ставили на солнце, переворачивали. Был действительно такой бытовой биореактор.
На самом деле, промышленный биореактор работает похожим способом, только в нем все автоматизировано, программу задает технолог. Тоже есть биомасса, которая перерабатывает, и набор последовательностей: с какой скоростью надо эту биомассу перемешивать, нужно ли обеспечивать доступ кислорода, какие катализаторы усиления скорости переработки надо добавить, какой качественный микроорганизм надо взять? Уже тогда были созданные генно-инженерные бактериальные штаммы-продуценты.
К началу 1990-х годов у нас было 240 предприятий по производству кормовых дрожжей. Мы занимали около 5% мирового биотехнологического рынка. Это очень много. Мы сами производили 80% оборудования — что мы сейчас утратили. Мы производили по полтора миллиона тонн кормового белка в год. И мы полностью обеспечивали себя вакцинами для людей и животных. А это тоже продукция биотехнологического синтеза. Мы выпускали практически все антибиотики — это тоже биотехнологический синтез.
Это была очень важная часть нашей технологической независимости — не менее важная, чем атомный проект. Надо понимать, что развитие биотехнологий связано с обеспечением биологической безопасности. А угроза биологической безопасности в силу своей неочевидности несет в себе не меньший потенциальный вред, потенциальную возможность уничтожения другого государства, чем атомное оружие.
И плюс это огромные деньги. Поэтому, когда развалился Советский Союз и все стало открытым, первыми под удар попали генетики, биотехнологи: уничтожили министерство, закрыли все заводы, и западные коллеги сказали: «Не надо производить ничего в ваших старых кастрюлях. Возьмите наши новые кастрюли, они красивые, и штаммы у нас лучше, и производите».
Штаммы у них были, допустим, не лучше, чем наши, или, возможно, взятые у нас. И в принципе в некоторых странах законодательно закреплено, что зарубежные компании, которые дают микробиологические штаммы для производства, могут отдать в другие страны то, что у них вышло из технологического процесса десятки лет тому назад. То есть они либо продают свою готовую продукцию, либо дают вам технологию сорокалетней давности.
Конечно, у нас были все предпосылки, чтобы быть лидерами, и мы были лидерами. Поэтому точечно был нанесен удар, в первую очередь на научный потенциал. Всем, кто был более или менее талантливым, сразу предложили уехать за рубеж, всех растащили.
К тому же была попытка — и в чем-то частично она удалась — нанести удар по нашей системе биобезопасности. Это санитарный щит, санэпидконтроль, который является одним целым с биотехнологиями. Микроорганизм служит либо во благо, либо во вред, и мы должны это контролировать, потому что, когда он с одной стороны на другую перебежит, можно и не заметить. Но наш санэпидконтроль выстоял.
Возрождению генетики в новой России особое внимание уделял Михаил Валентинович Ковальчук. Очень важным моментом стала расшифровка генома человека в 2008 году, когда были собраны группы ученых, была создана база и культура расшифровки генома человека именно в России. Когда-то мы были ведущей страной в генетике, а к 2008 году у нас не было компетенций, чтобы расшифровать геном человека. И это было восстановлено. А дальше инициатива Михаила Валентиновича была поддержана президентом, и в 2019 году запущена программа развития генетических технологий.
Был создан по указу президента центр, который должен собирать генетическую информацию всех россиян. Я до сих пор не точно понимаю, что это значит.
Юлия Дьякова: Сначала сделали программу — всех ученых распределили на четыре группы: генетика для медицины, для биобезопасности, для сельского хозяйства и для биопромышленности. Первой задачей было восстановление кадрового потенциала, потому что мы изначально не могли со всей страны собрать людей и найти руководителей под эти геномные центры. Каждый генетик был на вес золота. И сейчас, по прошествии уже семи лет, мы с этим прекрасно справились. У нас проходит ежегодный геномный форум — это тысячи молодых ребят.
А дальше нужно восстанавливать базу, причем уже на новом уровне, потому что, пока мы приходили в себя, мир ушел уже далеко и местами нас обманул. Например, в том, о чем вы сказали, — национальная база генетической информации.
А зачем нам коллекционировать генетическую информацию россиян? Она отличается от общемировой?
Юлия Дьякова: Если говорить о Национальной базе генетической информации (НБГИ), в законе она не относится к человеку. Она относится к животным, растениям, микроорганизмам. Поэтому о коллекционировании в НБГИ генетической информации россиян речи не идет. А зачем коллекционировать другую генетическую информацию? Сейчас технологии дошли до того, что, если вы знаете генетическую последовательность в цифре, вы можете ее воспроизвести, синтезировать.
Я не видел расшифровку генома, но понимаю, что это какая-то формула. И каким-то образом можно геном воспроизвести искусственным путем?
Юлия Дьякова: Да, есть такие приборы — олигосинтезаторы. Это «принтер» для генома. Геном — это большая цепочка нуклеотидов. Представьте себе бусы.
Это в школе давно проходят. Даже если забыли, примерно знаем, как это выглядит.
Юлия Дьякова: Есть ограниченный набор типов «бусинок». И есть код: синяя, красная, зеленая, две зеленых, синяя, красная. И олигосинтезатор позволяет эти «бусинки» просто нанизывать. Все, у вас есть геном, вы его воспроизвели.
Когда появились олигосинтезаторы и возможность, зная геном, воспроизвести его искусственным путем?
Юлия Дьякова: В XXI веке. Эффективность, налаженность технологий — это второй вопрос. И вопрос возможности геномного редактирования. Представьте: у вас есть цепочка с бусами и вам нужна точно такая же, но кое-что в ней поменять. Берете и меняете. И если раньше в технологиях генно-инженерной деятельности говорилось только о трансгене, когда мы сам кусок «бус» могли переместить, то сейчас уже есть технологии точечного геномного редактирования, просто геномного редактирования, те самые CRISPR-Cas — как ножницы и клей, когда вы кусочек «бус» можете незаметно вырезать и туда вставить похожий. Это намного проще: не надо подбирать что-то из других генов — точечно небольшой кусочек взяли и туда доставили. Или в каких-то случаях вообще одну «бусинку» просто удалили. И это может играть значительную роль.
Сейчас всюду развиваются технологии искусственного интеллекта. А в геноме зашита вся информация, но на языке, понятном природе. Мы его постепенно изучаем, но пока не все до конца знаем. Например, в 2008 году мы расшифровали геном человека, а геном пшеницы был расшифрован мировым сообществом несколько лет назад. Там все сложнее зашифровано. Важно же знать, что за что отвечает, что поменять и к чему это приведет. И поэтому ученые решили, что надо все сложить в одну базу, где будет написано: в таких «бусах» это так работает, в такой последовательности так получается. И когда будет накоплена информация, станет понятно, что за что отвечает.
Например, взяли все автохтонные сорта винограда, все изучили, и стало условно понятно, где какой сажать, где какой будет лучше расти. Взяли и изучили дрожжи, чтобы понять, какие годны для более легкого пива, какие — для более тяжелого и насыщенного, выяснили, как исходный продукт лучше обрабатывать, какие нужны температуры. Именно поэтому была нужна Национальная база генетической информации, которая позволила все результаты безопасно хранить у нас.
А делиться ими мы можем — и нам нужно тоже получать какую-то информацию из международных баз?
Юлия Дьякова: В нашей базе генетической информации есть разные уровни. Есть общедоступный, где ученые могут делиться, открывать свои данные. Организация получила данные — все-таки это ее интеллектуальная собственность: хочет — делится, не хочет — не делится. Но есть конфиденциальный контур, который относится к промышленности. Если брать ту же фарму — тратятся сумасшедшие деньги на одну маленькую таблеточку, на одну последовательность. Конечно, здесь никто делиться не захочет. И есть закрытый контур, где хранится особо чувствительная информация, составляющая государственную тайну.
Теперь давайте немного поговорим об экономике, потому что сейчас мы во всем мире уже не используем термин «биотехнологии», мы говорим — «биоэкономика». О каких продуктах, которые могли бы стать массовыми, вы можете рассказать? Что на горизонте?
Юлия Дьякова: Почему мы говорим о принципиально новом качестве? Это не экономика, направленная на получение какого-то отдельного продукта, например биотоплива. Это биоэкономика, которая реализует принцип замкнутого цикла. Михаил Валентинович Ковальчук был инициатором создания у нас нанотехнологий — это 2007 год. Но в нанотехнологиях мы отставали от всего мира, и тогда он предложил концепцию развития природоподобных технологий. Владимир Владимирович, выступая в 2015 году на Генеральной Ассамблее ООН, как раз сказал: когда мы говорим обо всех проблемах и вызовах мира: нехватке ресурсов, загрязнении окружающей среды, есть консервативные меры, но нам нужен принципиально новый подход, принципиально новые технологии, которые воспроизводят системы живой природы и встроены в естественный ресурсооборот. Вот это и есть природоподобные технологии.
Теоретически понятно, а есть практические примеры?
Юлия Дьякова: Если говорить о вызовах, то, например, это биотопливо. Уже сейчас вводятся квоты: самолет может использовать воздушное пространство, только если определенный процент топлива — не керосин, а авиабиокеросин. Это топливо, которое получается с помощью биотехнологического синтеза из отходов производства.
В общем, все то, что природа делала тысячелетиями, теперь производится в биореакторах за ограниченное время.
Юлия Дьякова: Да, но на первом этапе такое топливо будет дороже, чем керосин, полученный химическим синтезом, а не из того, что природа уже создала. У нас, конечно, ключевой вопрос — это база для всей продовольственной безопасности, потому что это кормовые добавки, а от кормовых добавок зависит общая эффективность сельского хозяйства.
Я знаю, что есть такая технология — она еще в советское время была разработана и сейчас активно развивается, — когда из природного газа непосредственно делаются корма. Кормовой белок. Это вот оно?
Юлия Дьякова: Это корма для животных — одна часть. Вы говорите «массовое производство»…
Но там тоже бактерии должны быть?
Юлия Дьякова: Не только бактерии — микроорганизмы. Грубо говоря, микроорганизмы газ перерабатывают и создают белок. Потому что любая биологическая система — это водород, кислород, углерод, азот и какие-то микроэлементы. Когда мы говорим о массовости, здесь это понятие не совсем корректное. Потому что биотоплива или кормового белка нужны тонны. А другой продукт биосинтеза — это вакцины. Их нужно намного меньше, но они не менее важны.
И, наверное, производство вакцин гораздо сложнее, чем корма из газа и микробов.
Юлия Дьякова: Если все очень хорошо, корм можем сделать, но если стадо подвержено заболеваниям — мы сейчас видим такие примеры, — и оно не вакцинировано, то весь этот корм будет «не в коня», как говорят. Поэтому здесь речь идет именно о замкнутом принципе биоэкономики, о замкнутой экономике, которая встраивается в ресурсооборот. То есть мы говорим о безотходном производстве, когда отходы одного используются для другого.
Один из вариантов принципа биоэкономики — это создание биоэкопоселений. Это вызов для нас, потому что у нас большая страна и очень неравномерно заселенная. Для отдельных регионов, где поселки в несколько сот человек — особенно в части освоения Северного морского пути, — тянуть линии электропередач или строить рядом атомную станцию невозможно. И здесь может быть реализован принцип биоэкопоселения, когда минимальна зависимость от завоза. В суровых условиях с помощью биосинтеза берется какой-то базовый источник энергии, который там есть, например лигнин. Или специально разработанная атомная станция малой мощности.
Да, я про это читал, это тоже очень популярная тема — маленький атомный реактор для личного пользования.
Юлия Дьякова: У вас есть такая атомная «батарейка», которая не требует ни турбин, ни воды — она сама по себе вырабатывает тепло и электроэнергию. Электроэнергии достаточно для обеспечения базовой деятельности, а тепло перерабатывается в биомассу. То есть вы наращиваете растительные продукты питания и перерабатываете их в ключевые компоненты с помощью биосинтеза, которые вам нужны. Отходов от животноводства, кстати, не меньше, чем от сельского хозяйства. Вы снова перерабатываете их в исходную биомассу, удобрения для растений, корма или что-то еще. И фактически вы минимально зависите от завоза. Специально создаются реакторы, которые позволяют выращивать даже в суровых условиях фрукты, овощи — все необходимое.
Этот проект реализован где-то?
Юлия Дьякова: Сейчас отдельные технологии и отдельные компоненты реализованы у нас в Курчатовском институте, и сейчас именно с северными регионами мы ведем работу по выбору площадки и созданию такого биоэкопоселения.
Юлия Алексеевна, мы затронули тему геномного редактирования, и, похоже, это одна из ключевых технологий, которая будет бурно развиваться. Я не беру сейчас медицинский аспект — все, естественно, мечтают о том, как изменить человека. Но понятно, что этой темы мы даже касаться не будем — она другая. Сам подход геномного редактирования, который может применяться и к растениям, и к микроорганизмам, — в общем, универсален как некая базовая технология в развитии биотехнологий. Насколько мы в этом направлении сейчас конкурентоспособны?
Юлия Дьякова: Что касается конкурентоспособности, здесь есть несколько аспектов. Во-первых, в рамках программы, о которой я говорила, всем центрам была поставлена задача: развитие применения зарубежных технологий геномного редактирования — условно зарубежных, поскольку происхождение у них скорее российское, хотя патент зарубежный — и разработка собственных технологий. Все технологии были разработаны, и в этой части мы конкурентоспособны.
Курчатовским институтом и другими центрами получены линии растений и микроорганизмы методом геномного редактирования. Федеральный закон № 86 регулирует эту сферу — о генно-инженерной деятельности. Он был написан еще в прошлом веке, до появления современных технологий генетического редактирования, и не менялся, поэтому выносить разработки из лаборатории нельзя. Даже на выставке не покажешь, хотя есть действительно уникальные вещи, начиная с базовых.
Конкурентоспособность зависит от эффективности. Эффективность производства во многом зависит от эффективности организма. Она зашита в геноме. Дальше можно либо долго ждать, пока из всей этой группы организмов появится нужный, и тогда отбирать его путем ускоренной селекции.
Но все равно это годы.
Юлия Дьякова: Здесь есть еще один аспект, которым мы тоже занимаемся, — это маркер-ориентированная селекция. Раньше — да, годы. Но сейчас в чем плюс? Когда вы знаете, какой геном вам нужен, вы из всей этой массы растений не ждете, пока они вырастут и дадут урожай, — вы сразу на генетическом уровне понимаете, что вам нужно, и сразу отбираете. Поэтому у нас много результатов и линий, полученных методом так называемой маркер-ориентированной селекции.
Но если говорить о генно-инженерной деятельности, то есть понятие «генно-модифицированные организмы» — тот самый ГМО, которого мы то боимся, то вдруг слышим, что он, наоборот, полезен. Очень часто я сталкиваюсь с непониманием того, что такое ГМО. Люди даже на выставках говорят: «Мы же чуть-чуть его отредактировали, мы же геном не пересаживали». На самом деле у нас одно понятие: ГМО — это любой генетически модифицированный организм. В обывательском понимании очень часто путают понятие трансгена и генетически модифицированного организма. Трансген — это не природная технология. Это когда вы условно вставляете кусочек генома кролика в кукурузу.
Скрещиваете ужа с ежом, как в старой поговорке.
Юлия Дьякова: Да-да, и вы получаете организм, который в природе в результате естественной эволюции никак не мог получиться. Это сразу видно. Это трансгенные организмы. Но под ГМО попадают и те организмы, о которых можно сказать: «Мы всего одну «бусинку» удалили». Это тоже генетически модифицированный организм. У нас понятия «генетически редактированный организм» и «трансгенный» в законодательстве не разделены. Поэтому у нас запрещено любое использование и внедрение генетически измененных организмов.
Это как-то сдерживает наши возможности — конечно, видно, что во всем мире этому сейчас уделяют огромное внимание. Так кажется по публикациям, конечно, со стороны, не изнутри научного сообщества…
Юлия Дьякова: Безусловно, это барьер для распространения и внедрения этих технологий. В частности, многие ученые — в том числе участники геномных центров — говорят: нам поставили задачу, мы провели генетическое редактирование, получили хорошие данные, а внедрить не можем, потому что законодательство запрещает. Они хотят быстро все менять.
Но здесь тоже требуется взвешенный подход. Так просто и быстро это не получается. Надо четко соблюсти баланс: с одной стороны — технологическая независимость и лидерство, с другой — обеспечение безопасности. С учетом того, что, в отличие от ядерных технологий, генетические не требуют инфраструктуры, если каждый у себя на кухне начнет создавать генетически модифицированные, редактированные микроорганизмы, это может плачевно закончиться.
Неужели это всем под силу? Вы оканчивали Московский инженерно-физический институт, потом работали в Институте кристаллографии — это близко к инженерно-физическому профилю, а потом занялись, если я правильно понимаю, белками. Как получилось, что из физика вы превратились в специалиста по биотехнологиям? Насколько это близко?
Юлия Дьякова: Это был мой осознанный выбор, связанный с биологией. Если мы говорим о биотехнологиях, о генетике, почему биология сейчас на коне? Потому что физические методы пришли в биологию. В частности, в моей работе под руководством Михаила Валентиновича Ковальчука я занималась развитием исследования белковых молекул и изучением механизма образования белковых кристаллов с помощью синхротронного излучения. А это уже сугубо физическая область. Поэтому мое направление было связано именно с развитием физических методов. А синхротроны — их истоки находятся в атомном проекте, это физические методы для изучения биологических систем.
То есть сейчас эти системы находятся рядом друг с другом?
Юлия Дьякова: Конечно. Сейчас мы говорим о конвергенции наук и технологий. Этот бум в биологии и генетике — почему мы можем говорить о генетических базах данных, о расшифровке генома? В основе лежат данные, полученные с помощью ядерно-физических методов. Почему мы можем об этом говорить? Потому что мы создали инфраструктуру синхротронного излучения, получили инструментарий для изучения биологических объектов.
Раньше что было? Микроскоп, линейка. Клетку можно было увидеть в школе, в бактерии никто особо не залезал. А сейчас у нас есть синхротроны — это линейка масштаба один ангстрем. Мы можем видеть в каждом белке расположение атомов. Если мы видим расположение атомов, мы понимаем, как белок функционирует, потому что его функции связаны с трехмерной структурой.
Почему вообще стало возможным говорить о генетике? Понимали, что информация как-то передается: от осинки не родятся апельсинки, дети похожи на родителей. Но механизм передачи информации был непонятен, и поняли его только тогда, когда увидели рентгенограмму спирали ДНК. Увидели двойную спираль — поняли, как природа это физически устроила. Это было сделано с помощью рентгеновского излучения.
То есть на основе физических экспериментальных методов. Вот так оно и сплелось.
Юлия Дьякова: Конечно. И далее, чтобы расшифровать геном, тоже следует использовать физические методы.
